二人宴罢，冀遂别援回家而去。却说西域莎车、王贤、鄯善、王安等，思汉威德，咸乐内属，皆遣使奉献于汉。贤使至，帝乃赐贤都护印绶。时边郡太守王章言"不可假以大权，恐有一变，难复收之"。帝即下诏收还其印绶，乃赐大将军之印。
贤甚怨恨。犹思诸国知夺总印，恐不畏服，乃诈称扬言大都护之职，诸国悉服属贤。贤遂骄横，欲兼并西域。诸国恐惧，一十八国俱遣子入侍汉帝，愿请都护印绶。帝厚赐诸国，俱遣还其侍子。贤复使请原总印。帝却之不许。于是，贤深痛恨，附匈奴入塞扰掠。时户部尚书陈忠上疏请急御之。上表曰：臣闻八蛮之寇，莫甚北虏。汉与高祖，窘平城之围，太守屈供奉之耻。故孝武备怒，深为久长之计。命遣虎臣，浮河绝漠，穷破虏廷。当斯之役，黔首陨于狼望之北，财币縻于卢山之壑，府库磬竭，杼柚空虚，算至舟车赀及六畜。夫岂不怀虑久故也，遂开河西四郡，以隔绝南羌。收三十六国，断匈奴左臂。于是，单于孤特鼠窜远藏。至于宣元之世，遂备藩臣，关彻不闭，羽檄不行。由此察之，戎狄可以威服，难以化狎。西域内附日久，区区东望扣关者数矣。此其不乐匈奴慕汉之效也。
今北虏已破车师，势必南攻鄯善。弃而不救，则诸国从矣。若然，则虏财贿益增，胆势益殖，威临南羌，与之交连。如此，河西四郡危矣。河西既危不救，则不倍之役兴，不赀之费发矣。
议者但念西域绝远，恤之烦费，不见先世苦心勤劳之意也。方今边境之具不精，内郡武卫之备不修，敦煌孤危，远来告急，复不辅助。内无以慰劳吏人，外无以威示百蛮。蹙国灭土，经 有明诫。臣以为，敦煌宜置校尉，案石增四郡屯兵，以西抚诸国，折冲万里，震怖匈奴。臣陈忠表奏。
帝览表纳之，乃以班勇为西域长史，引兵五万西屯柳中。
勇遂大破之，悉皆平服。秋七月，五陵、五溪蛮夷复反，兵寇 临沅，马成讨之不克，深入军没。马援入朝见帝，请兵往击。 时援年已六十二岁，帝憨其老，未许之行。援曰 ："臣虽 年迈，尚能披甲上马，何惧之乎 ！"帝曰："将军既欲往敌， 可操试一番，与朕观看 。"援飞奔上马，勒走一遭，乃据鞍顾 盼曰 ："臣可用否？"帝笑曰："矍铄哉！是翁也。"遂遣援行。以捕虏将军马武、中郎将耿舒、刘匡、孙永等起十二郡壮土，及弛刑四万余兵，护援进征五溪。
时援友人杜送援上马，援谓曰 ："吾受国家厚恩，年 迫日索，常恐不得以死报国。今获所愿，甘心瞑目。但畏长者佳儿，或在左右，或与从事，殊难得调，介介独恶是耳 。"言 罢，遂别而去。
二十五年二月，军至临乡，遇贼攻。援即分兵进击。马武等一齐出马，四围掩杀。贼军大败，填坑堕堑，尸积如山。斩首二千余级，贼皆散逃入树林中去。援遂进军下。见有两道可入，从壶头，则路近而水险。从充道，途夷而运远。耿舒曰："可从充道而进。"援曰："充道路遥，粮费难运。不如进入壶头，掩其咽喉，其贼自破 。"众将依言，遂从壶头而进。时天气酷暑，士卒多伤疫死。援亦中病而困，乃令军卒穿崖为室，以避炎蒸。其贼每登险处，鼓噪扬言。援辄曳足以观之。左右哀其壮意，莫不为之流涕。耿舒见其疾重，乃修书一封，遣人报兄耿。书曰：前舒欲先进充，粮虽难运，而兵马得用，军人数万，争欲先备。今壶头不得进，大众俱疫而死，诚可痛惜。前到临乡县，贼无故自致，若夜击之，即可珍灭。伏波类西域贾胡，到一处辄止，以是失利。今果疾疫，皆如舒言。弟见援疾且笃，军旅荒忘，故此遣人草报，急代主张。垂拜不宣。
得书，遂整象笏入朝奏帝。帝大惊，乃使虎贲中将郎梁松往代监军。既至，援病已卒。松宿怀不平，常欲谮援。奈其贵宠，畏不敢语。今见援死，乃喜而言曰 ："小将堕吾之手。 "遂回朝奏帝陷之。帝大怒，追收新息侯印绶。 马援兄子严敦，并喜讥议，而通轻侠客。援前在交趾，还书诫之曰：吾欲汝曹闻人过失，如闻父母之名。耳可得闻，口不可得言也。好议论人长短，妄是非正法，此吾所大恶也。宁死愿闻子孙有此不死行也。汝曹知吾恶之甚矣，所以复言者，施衿结缡，申父母之诚，欲使汝曹不忘之耳。龙伯高敦厚周慎，口无择言，谦约节俭，廉公有威，吾爱之、重之，愿汝曹效之。杜季良豪侠好义，忧人之忧，乐人之乐，清浊无所失。父丧致客，数郡毕至，吾爱之、重之，不愿汝曹效也。效伯高不得，犹为谨敕之士。所谓刻鹄不成，尚类骛者也。效李良不得，陷为天下轻薄子，所谓画虎不成反类狗者也。迄今季良尚未可知，郡将下车，辄切齿群以为言，吾当为寒心，是以不愿子孙效也。